DESCRIPCIÓN
Marbofloxacin es un agente antibacteriano del amplio-espectro sintético de la clase del fluoroquinolone de agentes quimioterapéuticos. Marbofloxacin es la designación no-propietaria para 9 fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) - 7-oxo-7H-pyrido [3,2,1-ij] ácido [de 4,1,2] benzoxadiazine-6-carboxylic. La fórmula empírica es C17H19FN4O4y el peso molecular es 362,36. El compuesto es soluble en agua; sin embargo, disminuciones de la solubilidad de condiciones alcalinas. El coeficiente de la división del N-octanol/del agua (sepa) es 0,835 medido en pH 7 y 25°C.
Cuadro 1: Estructura química del marbofloxacin
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Marbofloxacin se absorbe rápidamente y casi totalmente del aparato gastrointestinal que sigue la administración oral a los animales ayunados. Los cationes bivalentes se saben generalmente para disminuir la absorción de fluoroquinolones. Los efectos de la alimentación concomitante sobre la absorción del marbofloxacin no se han determinado. (Véase las interacciones medicamentosas.) En el perro, el aproximadamente 40% de una dosis oral del marbofloxacin se excreta sin cambiar en la orina1. La excreción en las heces, también como droga sin cambios, es la otra ruta principal de la eliminación en perros. Diez al 15% de marbofloxacin es metabolizado por el hígado en perros.
El atascamiento in vitro de la proteína del plasma del marbofloxacin en perros era 9,1% y en gatos era 7,3%. En el gato, el aproximadamente 70% de una dosis oral se excreta en la orina como marbofloxacin y los metabilitos con el aproximadamente 85% del material excretado como droga sin cambios. Los parámetros farmacocinéticos relacionados con la dosificación intravenosa eran estimados en un estudio de 6 perros adultos sanos del beagle, y se resumen en el cuadro 1. La dosificación de siguiente de la biodisponibilidad absoluta de tabletas orales a los mismos animales era el 94%.
Las concentraciones del plasma de Marbofloxacin fueron determinadas en un cierto plazo en dosis orales de siguiente adultas sanas de los perros del beagle (6 perros por grupo de la dosificación) las solas de 1,25 mg/lb o de 2,5 mg/lb. Absorción de los aumentos oral proporcional administrados del marbofloxacin sobre la gama de la dosis de 1,25 a 2,5 mg/lb. Las concentraciones del plasma de Marbofloxacin fueron determinadas en un cierto plazo en 7 gatos masculinos adultos sanos que seguían una sola dosis oral de 2,5 mg/lb. Los parámetros farmacocinéticos del plasma que siguen la dosificación oral de perros y de gatos se resumen en los cuadros 2 y 3 y en el cuadro 2. basado en la semivida terminal de la eliminación y el intervalo de dosificación, se esperan que los niveles de estado estacionario se alcanzan después de la tercera dosis y sean los aproximadamente 25% mayores en perros y los 35% mayores en gatos que ésos alcanzados después de un de dósis simple. Marbofloxacin se distribuye extensamente en tejidos caninos. Las concentraciones del tejido de marbofloxacin fueron determinadas en los perros masculinos sanos del beagle (4 perros por el plazo) en 2, 18 y 24 horas después de una sola dosis oral (1,25 o 2,5 mg/lb) y se resumen en las tablas 3a y 3b.
Cuadro 1: Parámetros farmacocinéticos del medio que siguen la administración intravenosa del marbofloxacin a 6 perros adultos del beagle en una dosificación de 2,5 mg/lb.
|
Parámetro
|
± SD* n=6 de la estimación
|
|
Liquidación de cuerpo entero, (mL/h•kilogramo)
|
94 ± 8
|
|
Volumen de distribución en de estado estacionario, Vss,(L/kg)
|
± 1,19 0,08
|
|
AUC0-inf(μg•h/mL)
|
59 ± 5
|
|
Semivida terminal de la eliminación del plasma, tel 1/2(h)
|
9,5 ± 0,7
|
* SD = desviación estándar
Cuadro 2: Parámetros farmacocinéticos del medio que siguen la administración oral de las tabletas del marbofloxacin a los perros adultos del beagle en una dosificación nominal de 1,25 mg/lb o
2,5 mg/lb y a los gatos en 2,5 mg/lb.†
|
Parámetros
|
± SD* (1,25 mg/lb) n=6 de la estimación del perro
|
± SD* (2,5 mg/lb) n=6 de la estimación del perro
|
± SD* (2,5 mg/lb) n=7 de Cat Estimate
|
|
Época de la concentración máxima, Tmáximo(h)
|
1,5 ± 0,3
|
1,8 ± 0,3
|
1,2 ± 0,6
|
|
Concentración máxima, Cmáximo,(μg/mL)
|
2,0 ± 0,2
|
4,2 ± 0,5
|
4,8 ± 0,7
|
|
AUC0-inf(μg•h/mL)
|
31,2 ± 1,6
|
64 ± 8
|
70 ± 6
|
|
Semivida terminal de la eliminación del plasma, tel 1/2(h)
|
± 10,7 1,6
|
± 10,9 0,6
|
± 12,7 1,1
|
†las dosificaciones reales del medio administradas a los perros eran 1,22 mg/lb y 2,56 mg/lb, respectivamente, y el medio
la dosificación real administrada a los gatos era 2,82 mg/lb.
* SD = desviación estándar
Cuadro 2: Administración oral de siguiente de las concentraciones del plasma del medio (µg/mL) la sola del marbofloxacin a los perros adultos del beagle en las dosificaciones de 1,25 mg/lb o de 2,5 mg/lb.
* vea el cuadro 4 en la sección de la microbiología para los datos del MIC.
Cuadro 3: Administración oral de siguiente de las concentraciones del plasma del medio (µg/mL) la sola del marbofloxacin a los gatos adultos en una dosificación de 2,5 mg/lb.
* vea el cuadro 5 en la sección de la microbiología para los datos del MIC.
Tabla 3a: Distribución del tejido que sigue una sola administración oral de las tabletas del marbofloxacin a los perros adultos del beagle en una dosificación de 1,25 mg/lb*.
|
Tejido
|
Marbofloxacin 2 horas (n=4)
|
Concentraciones 18 horas (n=4)
|
(± SD de μg/g) 24 horas (n=4)
|
|
vejiga
|
4,8 ± 1,1
|
2,6 ± 1,5
|
± 1,11 0,19
|
|
médula
|
3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
heces
|
15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
|
yeyuno
|
3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
|
riñón
|
7,1 ±1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
pulmón
|
3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
|
ganglio linfático
|
5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
músculo
|
4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
|
próstata
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
piel
|
1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* SD = desviación estándar
Tabla 3b: Distribución del tejido que sigue una sola administración oral de las tabletas del marbofloxacin a los perros adultos del beagle en una dosificación de 2,5 mg/lb.
|
Tejido
|
Marbofloxacin 2 horas (n=4)
|
Concentraciones 18 horas (n=4)
|
(± SD* de μg/g) 24 horas (n=4)
|
|
vejiga
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
médula
|
4,6 ± 1,5
|
± 1,28 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
heces
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
yeyuno
|
7,8 ± 1,1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
riñón
|
12,7 ±1.7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
pulmón
|
5,48 ± 0,17
|
± 1,45 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
ganglio linfático
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
músculo
|
7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
± 1,20 0,12
|
|
próstata
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
piel
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* SD = desviación estándar
Microbiología
La acción primaria de fluoroquinolones es inhibir la enzima bacteriana, girasa de la DNA. En organismos susceptibles, los fluoroquinolones son rápidamente bactericidas en las concentraciones relativamente bajas. Marbofloxacin es bactericida contra una amplia gama de organismos gramnegativos y grampositivos. Las concentraciones inhibitorias mínimas (MICs) de patógeno aislados en los estudios en el campo clínicos realizados en los Estados Unidos fueron determinadas usando el comité nacional para los estándares clínicos de los estándares del laboratorio (NCCLS), y se muestran en los cuadros 4 y 5.
Cuadro 4. MIC Values * (μg/mL) del marbofloxacin contra los patógeno aislados de piel, de tejido suave y de infecciones de vías urinarias en los perros alistados en los estudios clínicos conducidos durante 1994-1996.
|
Organismo
|
No. de aislantes
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Intermedius del estafilococo
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0.125-2
|
|
Escherichia Coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0.015-2
|
|
Mirabilis del proteus
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0.03-0.25
|
|
estreptococo Beta-hemolítico,
(no agrupe A o el grupo B)
|
25
|
1
|
2
|
0.5-16
|
|
Estreptococo,
Enterococo del grupo D
|
16
|
1
|
4
|
0.008-4
|
|
Multocida de la pasteurella
|
13
|
0,015
|
0,06
|
≤0.008-0.5
|
|
Estafilococo áureo
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0.25-0.5
|
|
Enterococo faecalis
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Pulmonía de la Klebsiella
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0.01-0.06
|
|
Pseudomonas spp.
|
9
|
**
|
**
|
0.06-1
|
|
Pseudomonas aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0.25-1
|
* la correlación entre los datos ines vitro de la susceptibilidad (MIC) y la respuesta clínica no ha sido
resuelto.
** MIC50 y MIC90 no calculaban debido al número escaso de aislantes.
Cuadro 5: MIC Values*(μg/mL)delmarbofloxacincontralospatógenoaisladosde
infecciones de piel y suaves de tejido en los gatos alistados en los estudios clínicos conducidos en 1995
y 1998.
|
Organismo
|
No. de aislantes
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Multocida de la pasteurella
|
135
|
0,03
|
0,06
|
≤0.008-0.25
|
|
estreptococo Beta-hemolítico
|
22
|
1
|
1
|
0.06-1
|
|
Estafilococo áureo
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0.125-1
|
|
Corynebacterium spp.
|
14
|
0,5
|
1
|
0.25-2
|
|
Intermedius del estafilococo
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0.03-0.5
|
|
Enterococo faecalis
|
10
|
2,0
|
2,0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia Coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0.015-0.03
|
|
Bacilo spp.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0.125-0.25
|
* la correlación entre los datos ines vitro de la susceptibilidad (MIC) y la respuesta clínica no ha sido
resuelto.
REACCIONES ADVERSAS
Las muestras clínicas siguientes fueron divulgadas durante el curso de estudios en el campo clínicos en los perros que recibían marbofloxacin en las dosificaciones diario de hasta 2,5 mg/lb: disminuido o pérdida del apetito (5,4%), de la actividad disminuida (4,4%), y de vomitar (2,9%). Las muestras siguientes fueron divulgadas en menos el de 1% de casos en perros: sed creciente, taburete suave/diarrea, cambios del comportamiento, temblor/que sacude/temblores, y ataxia. Un perro que tenía un asimiento el día antes de que la inscripción del estudio experimentó un asimiento mientras que en terapia del marbofloxacin.
Las muestras clínicas siguientes fueron divulgadas durante estudios en el campo clínicos en los gatos que recibían 1,25 mg/lb/day: diarrea (2,1%) y taburete suave (1,4%). El vomitar fue divulgado en menos el de 1% de casos en gatos.
DOSIFICACIÓN Y LA ADMINISTRACIÓN
La dosificación recomendada para la administración oral a los perros y a los gatos es el marbofloxacin 1,25 del magnesio por la libra de peso corporal una vez diaria, pero la dosificación se puede aumentar con seguridad a 2,5 mg/lb.
Para el tratamiento de las infecciones de piel y suaves de tejido, las tabletas de Zeniquin se deben dar por 2-3 días más allá del cese de las muestras clínicas para un máximo de 30 días. Para el tratamiento de infecciones de vías urinarias, las tabletas de Zeniquin se deben administrar por lo menos 10 días. Si no se observa ninguna mejora en el plazo de 5 días, la diagnosis debe ser evaluada de nuevo y un diverso curso de la terapia ser considerada.
Interacciones medicamentosas
Los compuestos (e.g., sucralfate, antiacidos, y suplementos minerales) conteniendo los cationes bivalentes y trivalentes (e.g., hierro, aluminio, calcio, magnesio, y cinc) pueden interferir con la absorción de los quinolones que pueden dar lugar a una disminución de la biodisponibilidad del producto. Por lo tanto, la administración oral concomitante de quinolones con las comidas, los suplementos, u otras preparaciones que contienen estos compuestos debe ser evitada.
Perros
La toxicidad del marbofloxacin fue evaluada en 12 - a los perros de 14 meses del beagle administró marbofloxacin en 2,5, 7,5 y 12,5 mg/lb/day por 42 días. La piel que vomitaba, enrojecida (que implica generalmente los oídos) y enrojeció las membranas mucosas fue observada de vez en cuando en todos los grupos, incluyendo controles, pero observada lo más frecuentemente en el grupo de 12,5 mg/lb. El consumo de alimentos y la pérdida de peso disminuidos eran significativos en los 7,5 mg/lb y 12,5 grupos de mg/lb. No se observó ningún cojera clínico en animales tratados uces de los. Mínimo para menospreciar lesiones en el cartílago articular fueron observados en animales placebo-tratados 1/8 y en 3/8 de los animales dados el magnesio 12,5 marbofloxacin/lb. Macroscópico, estas lesiones eran vesículas, áreas aumentadas, o áreas presionadas, de color claro. Microscópico, estas lesiones fueron caracterizadas por la presencia de uno o más del siguiente: agrietamiento, erosión, proliferación del chondrocyte, fibrilación, o el partir vertical del cartílago articular. Estas lesiones del cartílago en perros tratados eran similares a ésas en perros del control, y no eran típicas de ésas producidas por los fluoroquinolones. Además arriba de las alteraciones patológicas, las áreas rojas del cartílago articular fueron observadas macroscópico en perros placebo-tratados 0/8 y en 2/8 de los perros de cada uno de los tres grupos marbofloxacin-tratados. Estas áreas correlacionaron generalmente microscópico con áreas del vascularity de la superficie articular, pero no se podían confirmar microscópico en todos los animales. Consistieron en los vasos sanguíneos grandes en tejido conectivo fibroso maduro, sin la indicación del vascularization activo debido al daño inducido por las drogas. Eran consideradas muy probablemente ser anomalías de desarrollo o variaciones normales de la superficie común y no consideradas ser relacionadas para drogar el tratamiento.
Marbofloxacin fue administrado a 12 - a los perros de 14 meses del beagle en una dosificación de 25 mg/lb/day por 12 días. El consumo de alimentos disminuido, el vomitar, la deshidratación, la salivación excesiva, los temblores, la piel enrojecida, la hinchazón facial, la actividad disminuida y la pérdida de peso fueron considerados en perros tratados. No se observó ningún cojera clínico. Como en el estudio de 42 días, las áreas grueso visibles, focales, rojas del cartílago articular fueron consideradas. Estos hallazgos fueron observados en perros placebo-tratados 2/6 y en perros marbofloxacintreated 4/6. Los focos eran áreas del fibrocartilage con el vascularization prominente o el vascularization creciente del hueso subcondral. Debido al aspecto microscópico y macroscópico, estos focos rojos fueron descritos tan probablemente para ser anomalías de desarrollo o variaciones normales en cartílago articular.
Marbofloxacin administró a 3 - a la raza de 4 meses, grande, los perros mestizos propósito-criados en una dosificación de 5 mg/lb/day por 14 días dieron lugar a cojera marcado en todos los perros debido a las lesiones articulares del cartílago. El cojera fue acompañado por apetito y actividad disminuidos.
Gatos
Marbofloxacin fue administrado por 42 días consecutivos a 24 gatos aproximadamente 8 meses (8 gatos por grupo del tratamiento) en las dosificaciones de 2,5, 7,5 y 12,5 27,5 mg/kg/día de mg/lb/day (5,5, 16,5 y). El tratamiento con marbofloxacin no produjo efectos nocivos sobre parámetros de los pesos corporales, del consumo de alimentos, de la química del suero, de la urinálisis o del peso del órgano. Decreased dividió el neutrófilo en segmentos que las cuentas fueron observadas en algunos gatos en todos los grupos del tratamiento, incluyendo el grupo del placebo, pero las cuentas malas eran perceptiblemente más bajas en los grupos marbofloxacin-tratados. En algunos gatos, las cuentas absolutas del neutrófilo estaban debajo de valores de referencia normales (como punto bajo como 615 neutrophils/μL en un gato marbofloxacin-tratado y tan bajo como 882 neutrophils/μL en un gato placebo-tratado). Otras observaciones hematológicas no fueron afectadas al contrario. Las muestras clínicas fueron observadas de vez en cuando en gatos en el grupo más alto de la dosificación: salivación excesiva en 4/8 de los gatos y rojez de los pinnae del oído en 2/8 de los gatos. Los cambios macroscópicos en el cartílago articular de fémures fueron considerados en un gato que recibía 7,5 mg/lb y en 3 gatos que recibían 12,5 mg/lb. Microscópico, estas lesiones gruesas fueron relacionadas con un chondropathy focal o multifocal. Chondropathy microscópico no asociado a observaciones macroscópicas estaba también presente en un gato tratado con el diario de 2,5 mg/lb (1X el extremo superior de la gama de la dosis) y un gato adicional tratado con el diario de 7,5 mg/lb. No había pruebas del cojera durante el curso del estudio. Un perivasculario para difundir dermatitis fue visto microscópico en un gato de la mediados de-dosis y 4 gatos de la alto-dosis. El examen de Funduscopic por un oftalmólogo tablero-certificado y un examen histologic de la retina y del nervio óptico de los patólogos oculares no reveló ninguna lesión en grupos uces de los del tratamiento.
Marbofloxacin también fue administrado oral a 6 gatos aproximadamente 8 meses de la edad por 14 días consecutivos en una dosificación de 25 mg/lb/day (55 mg/kg/día). Las muestras clínicas asociadas a intolerancia de la droga eran salivación excesiva en 5/6 de los gatos y rojez de los pinnae del oído en todos los gatos después de 8 días de tratamiento. El vómito fue observado de vez en cuando en varios gatos y la actividad disminuida fue observada en un gato. La toma de comida disminuida fue observada en algunos animales, sobre todo varones, cuando estaba comparada a los controles. Perivasculario para difundir dermatitis fue visto microscópico en los pinnae de todos los animales tratados y en las muestras estándar de la piel de varios animales. Había chondropathy articular focal o multifocal en animales tratados 2/6. Un gato tratado tenía una erosión de la mucosa duodenal y una trató el gato tenía una úlcera pilórica. No había observaciones del cojera y de ningunos efectos nocivos sobre la hematología, la química clínica, la urinálisis, o los parámetros del peso del órgano. El examen de Funduscopic de un oftalmólogo tablero-certificado y el examen histologic de la retina y del nervio óptico de los patólogos oculares no revelaron ninguna lesión.
Un estudio fue conducido para investigar el efecto del marbofloxacin sobre el cartílago articular de gatos esquelético maduros 12-14 meses de la edad. Cuarenta gatos fueron asignados aleatoriamente a 4 grupos de 10 gatos cada uno. Los grupos recibieron placebo o marbofloxacin en las dosificaciones de 1,25, 3,75 o 7,5 16,5 mg/kg/día de mg/lb/day (2,75, 8,25 o) por 42 días consecutivos. No había cambios patológicos tratamiento-relacionados en las juntas u otros tejidos. El vómito y los taburetes suaves fueron observados en todos los grupos del tratamiento, incluyendo placebo, y aumentados de frecuencia con el aumento de dosis y de la duración del tratamiento. El vómito era más evidente en los varones de la alto-dosis.
¡Su mensaje debe tener entre 20 y 3.000 caracteres!